ABSTRACT Background: This manuscript provides an overview of liver carcinogenesis in murine models of hepatocellular carcinoma (HCC) and cholangiocarcinoma (CCA). Objective: A review through MEDLINE and EMBASE was performed to assess articles until August 2022. Methods: Search was conducted of the entire electronic databases and the keywords used was HCC, CCA, carcinogenesis, animal models and liver. Articles exclusion was based on the lack of close relation to the subject. Carcinogenesis models of HCC include HCC induced by senescence in transgenic animals, HCC diet-induced, HCC induced by chemotoxicagents, xenograft, oncogenes, and HCC in transgenic animals inoculated with B and C virus. The models of CCA include the use of dimethylnitrosamine (DMN), diethylnitrosamine (DEN), thioacetamide (TAA), and carbon tetrachloride (CCl4). CCA murine models may also be induced by: CCA cells, genetic manipulation, Smad4, PTEN and p53 knockout, xenograft, and DEN-left median bile duct ligation. Results: In this review, we described different murine models of carcinogenesis that reproduce the key points for HCC and CCA genesis allowing a better understanding of its genetic, physiopathological, and environmental abnormalities. Conclusion: Each model has its advantages, disadvantages, similarities, and differences with the corresponding human disease and should be chosen according to the specificity of the study. Ultimately, those models can also be used for testing new anticancer therapeutic approaches.

RESUMO Contexto: Este manuscrito fornece uma visão geral da carcinogênese hepática em modelos murinos de carcinoma hepatocelular (CHC) e colangiocarcinoma (CCA). Objetivo: Realizar uma revisão de artigos científicos até agosto de 2022 utilizando as bases de dados MEDLINE e EMBASE. Métodos: A busca foi realizada em todas as bases de dados eletrônicas e as palavras-chave usadas foram CHC, CCA, carcinogenesis, modelos animais e fígado. A exclusão dos artigos baseou-se na falta de estreita relação com o assunto. Os modelos de carcinogênese do CHC incluíram: CHC induzido por senescência em animais transgênicos, CHC induzido por dieta, CHC induzido por agentes quimiotóxicos, xenoenxerto, oncogenes e CHC em animais transgênicos inoculados com vírus B e C. Os modelos de CCA incluíram: o uso de dimetilnitrosamina (DMN), dietilnitrosamina (DEN), tioacetamida (TAA) e tetracloreto de carbono (CCl4). Os modelos murinos de CCA induzidos por incluir: células de CCA, manipulação genética, animais nocaute para Smad4, PTEN e p53, xenoenxerto e ligadura do ducto biliar mediano esquerdo. Resultados: Nesta revisão, descrevemos diferentes modelos murinos de carcinogênese que reproduzem os pontos-chave para a gênese do CHC e do CCA, permitindo uma melhor compreensão de suas anormalidades genéticas, fisiopatológicas e ambientais. Conclusão: Cada modelo tem suas vantagens, desvantagens, semelhanças e diferenças com a doença humana correspondente e deve ser escolhido de acordo com a especificidade do estudo. Em última análise, esses modelos também podem ser utilizados para testar novas abordagens terapêuticas anticancerígenas.

ABSTRACT Purpose: After partial hepatectomy (PH), the remaining liver (RL) undergoes regenerative response proportional to the host. Limited literature exists on hepatic viability after tissue injury during hypothermic preservation. Spectroscopy measures cellular fluorescence and is explored for tissue characterization and parameter investigation. This study aimed to assess fluorescence analysis (spectroscopy) in evaluating liver viability and its relationship with hepatic tissue regeneration 24 hours after PH. Additionally, we analyzed liver regeneration in RL after 70% partial hepatectomy under hypothermic conditions with laser irradiation. Methods: Fifty-six Wistar rats were divided into four groups: total non-perfused liver (control), total perfused liver, partial hepatectomy “in situ”, and partial hepatectomy “ex situ”. Tissue analysis was performed at 0 and 24 hours using spectroscopy with laser devices emitting at 532 (green) and 405 nm (violet). Results: Spectroscopy identified tissue viability based on consistent results with Ki67 staining. The fluorescence spectra and Ki67 analysis displayed similar patterns, linking proliferative activity and absorption intensity. Conclusions: Fluorescence spectroscopy proves to be promising for real-time analysis of cellular activity and viability. Metabolic activity was observed in groups of live animals and hypothermically preserved samples, indicating cellular function even under blood deprivation and hypothermic conditions.

ABSTRACT Introduction: Portal hypertension still represents an important health problem worldwide. In the search for knowledge regarding this syndrome, experimental studies with animal models have proven to be useful to point the direction to be taken in future randomized clinical trials. Purpose: To validate the experimental model of portal hypertension and esophagogastric varices in a medium-sized animal. Methods: This study included five minipigs br1. Midline laparotomy with dissection of the portal vein and production of a calibrated stenosis of this vein was performed. Measurement of pressure in the portal venous and digestive endoscopic were performed before and five weeks after the production of a stenosis. Results: All animals were 8 months old, average weight of 17 ± 2.5 kg. The mean pressure of the portal vein immediately before the partial ligation of the portal vein was 8.9 + 1.6 mm Hg, with 26.6 + 5.4 mm Hg in the second measurement five weeks later (p < 0.05). No gastroesophageal varices or hypertensive portal gastropathy were seen at endoscopy procedures in our sample at any time in the study. Conclusion: Portal vein ligation in minipigs has been validated in the production of portal hypertension, but not in the formation of esophageal varices.

A ascite é o acúmulo de líquido livre de origem patológica na cavidade abdominal, fenômeno presente em várias doenças da prática clínica. A doença mais associada com ascite é a cirrose hepática. Na sua fisiopatologia destacam-se três teorias que ocorrem sempre em determinado paciente, porém em momentos diferentes de sua doença: vasodilatação, "overflow" e "underfill". O conceito mais moderno sugere que as três teorias estão presentes no mesmo paciente com cirrose, dependendo do tempo de evolução de sua doença. A teoria da vasodilatação estaria presente desde a fase pré-ascítica até a ascite de longa data. A teoria do overflow seria predominante nos primeiros meses de ascite e a teoria underfill explicaria a maioria dos achados em pacientes com ascite por longo tempo. Neste artigo são comentadas em detalhes as várias doenças que produzem ascite, os métodos diagnósticos empregados na pesquisa clínica da ascite, as complicações da ascite e as opções terapêuticas disponíveis. Em cada item é mostrado o grau de evidência (A até C) presente na literatura médica.

The accumulation of free fluid of pathological origin in the peritoneal cavity is named ascites, and, in clinical practice this phenomenon is present in several diseases. The most common cause of ascites is liver cirrhosis. In the pathophysiology of ascites three theories are noteworthy: vasodilation, overflow and underfill. The modern concept suggest that these three theories are present in the same patient with cirrhosis depending on the disease evolution time. The vasodilation theory would be important in the pre-ascitic phase as well as during all the ascites evolution time. The overflow theory would be important in the first months of development of ascites in cirrhosis, and the underfill theory would explain most of the findings in patients with ascites for a long time. This article comments in detailed, several diseases that produce ascites, the diagnostic methods employed in clinical investigation of ascites' complication and therapeutics options available. In each item the evidence grade (A to C) found in medical literature is shown.

CONTEXTO E OBJETIVO: A utilização de doadores com critérios expandidos (enxertos marginais) é uma importante solução para a carência de órgãos para transplante. No entanto, isto suscita importante dilema ético porque esses órgãos podem aumentar a chance de insucesso do transplante. Este estudo compara os resultados do transplante de órgãos marginais e não-marginais em 103 pacientes portadores de doença hepática crônica. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Cento e três transplantes consecutivos de fígado por doença hepática crônica realizados no Serviço de Transplante de Fígado do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo foram retrospectivamente analisados, compreendendo o período de janeiro de 2001 a março de 2006. MÉTODOS: A qualidade do enxerto foi calculada utilizando sistema de pontuação validado. A doença hepática do receptor também foi classificada em MELD (Model for End-Stage Liver Disease) baixo (< 20) e MELD alto (> 20). Os parâmetros avaliados na comparação entre receptores de órgãos marginais e não-marginais foram: sobrevida do paciente em uma semana, um mês e um ano, pico sérico das enzimas hepatocelulares, dias de internação pós-transplante e incidência de complicações cirúrgicas e retransplantes. O índice de significância foi de 0.05. RESULTADOS: Não houve diferença entre os grupos quanto ao tempo de internação pós-transplante, pico sérico das enzimas hepatocelulares e incidência de complicações cirúrgicas. Em contraste, a utilização de enxertos marginais diminuiu a sobrevida global de um mês. Os receptores de enxertos não-marginais com baixo MELD apresentaram melhor sobrevida em uma semana e um mês do que os receptores de enxertos marginais com alto MELD. Após o período de um mês, a taxa de sobrevida foi similar até um ano em todos os grupos. CONCLUSÃO: Em conclusão, o uso de enxerto marginal aumenta mortalidade precoce no transplante de fígado, principalmente nos receptores com alto MELD.

CONTEXT AND OBJECTIVE: Expanded donor criteria (marginal) grafts are an important solution for organ shortage. Nevertheless, they raise an ethical dilemma because they may increase the risk of transplant failure. This study compares the outcomes from marginal and non-marginal graft transplantation in 103 cases of liver transplantation due to chronic hepatic failure. DESIGN AND SETTING: One hundred and three consecutive liver transplantations to treat chronic liver disease performed in the Liver Transplantation Service of Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo between January 2001 and March 2006 were retrospectively analyzed. METHODS: We estimated graft quality according to a validated scoring system. We assessed the pre-transplantation liver disease category using the Model for End-Stage Liver Disease (MELD), as low MELD (< 20) or high MELD (> 20). The parameters for marginal and non-marginal graft comparison were the one-week, one-month and one-year recipient survival rates, serum liver enzyme peak, post-transplantation hospital stay and incidence of surgical complications and retransplantation. The significance level was 0.05. RESULTS: There were no differences between the groups regarding post-transplantation hospital stay, serum liver enzyme levels and surgical complications. In contrast, marginal grafts decreased overall recipient survival one month after transplantation. Furthermore, low-MELD recipients of non-marginal grafts showed better one-week and one-month survival than did high-MELD recipients of marginal livers. After the first month, patient survival was comparable in all groups up to one year. CONCLUSION: The use of marginal graft increases early mortality in liver transplantation, particularly among high-MELD recipients.

RACIONAL: O transplante de intestino delgado é atualmente indicado para tratar casos complexos de falência entérica. Transplante intestinal em cão é importante modelo experimental para treino da técnica cirúrgica e para estudar as complicações desse procedimento. Drenagem sistêmica do enxerto é freqüentemente realizada nos transplantes clínicos, embora sua conseqüência seja desconhecida. OBJETIVO: Descrever a técnica cirúrgica e a evolução clínica e histopatológica de modelo de transplante de intestino em cão. MÉTODO: Cães mestiços adultos foram usados como doadores e receptores em 10 transplantes ortotópico de intestino delgado com drenagem mesentérico-cava do enxerto. Exame clínico e verificação do peso corpóreo dos receptores foram realizados diariamente. Sacrifício sob anestesia e necropsia foi realizado quando os animais apresentavam estado clínico precário (postura letárgica, diarréia, e perda de peso maior do que 35%) ou óbito, para determinação do diagnóstico. RESULTADOS: Três recipientes morreram antes do segundo dia de pós-operatório por erro técnico e foram excluídos do experimento. Os setes receptores restantes apresentaram início de sinais clínicos de rejeição entre os dias 3-4 de pós-operatório e morreram ou foram sacrificados apresentando rejeição severa do enxerto entre os dias 7-9. Necropsia e histologia do enxerto confirmaram o diagnóstico de rejeição aguda grave. CONCLUSÃO: O transplante de intestino delgado com drenagem sistêmica em cão cursa com similar e letal evolução entre os dias de pós-operatórios 7-9 devido a forte rejeição do enxerto. Este modelo é excelente para o estudo pré-clínico das complicações do transplante de intestinal.

BACKGROUND: Small intestine transplantation has been accepted worldwide to treat complex cases of intestinal failure. Canine intestinal transplantation model is important in training the surgical technique and to study the complications of this procedure. Systemic graft venous drainage is frequently performed in clinic, although the consequences of this partial meso-caval shunt have not been studied in detail. AIM: To describe the surgical technique and clinical outcome of a canine intestinal transplantation model using mesenteric-caval graft drainage. METHOD: Adult mongrel dogs from University of São Paulo Animal Facility, São Paulo, SP, Brazil, were used as donors and recipients in ten consecutives orthotopic intestinal transplantation with mesenteric-caval venous drainage. Clinical examination and body weight measurement were performed daily in all animals. Necropsy was performed in animals presenting moribund state (lethargic posture, diarrhea and loss of over 35% of body weight) to determine cause of death and histological changes. RESULTS: Three recipients died before day 2 from technical complications and were excluded from the experiment. The remaining seven animals developed signs of graft rejection with onset on days 3-4 and died or were sacrificed presenting severe graft rejection between days 7-9. Necropsy and histology of the graft confirmed the diagnosis of severe acute cellular rejection. CONCLUSION: Small intestine transplantation with systemic drainage in dogs courses with analogous and lethal outcome between postoperative day 7 to 9 due to strong graft rejection. This model serves as an excellent pre-clinical model to study the main complications related to this transplantation.

RACIONAL: Avanços da biotecnologia e o desenvolvimento de novas drogas imunossupressoras melhoraram os resultados do transplante de intestino delgado. Esse transplante é atualmente indicado para casos especiais da falência intestinal. OBJETIVO: A presente revisão realça os recentes desenvolvimentos na área do transplante de intestino delgado. MATERIAL E MÉTODO: Mais de 600 publicações de transplante de intestino delgado foram revisadas. O desenvolvimento da pesquisa, novas estratégias de imunossupressão, monitorização do enxerto e do receptor, e avanços na técnica cirúrgica são discutidos. RESULTADOS: Realizaram-se cerca de 700 transplante de intestino delgado em 55 centros: 44% intestino-fígado, 41% enxerto intestinal isolado e 15% transplante multivisceral. Rejeição e infecção são as principais limitações desse transplante. Sobrevida de 5 anos na experiência internacional é de 46% para o transplante de intestino isolado, 43% para o intestino-fígado e de cerca de 30% para o transplante multivisceral. Sobrevidas prolongadas são mais freqüentes nos centros com maior experiência. Em série de 165 transplantes intestinais na Universidade de Pittsburgh, PA, EUA, foi relatada sobrevida do paciente maior do que 75% no primeiro ano, 54% em 5 anos e 42% em 10 anos. Mais de 90% desses pacientes assumem dieta oral irrestrita. CONCLUSÃO: O transplante de intestino delgado evoluiu de estratégia experimental para uma alternativa viável no tratamento da falência intestinal permanente. Promover o refinamento da terapia imunossupressora, do manejo e prevenção de infecções, da técnica cirúrgica e da indicação e seleção adequada dos pacientes é crucial para melhorar a sobrevida desse transplante.

BACKGROUND: Significant progress has been made in clinical small bowel transplantation over the last decade mainly due advances in biotechnology and new immunosuppressive regiments. This transplantation has now been indicated to treat special cases of intestinal failure. AIM: This review highlights recent developments in the area of small bowel transplantation. MATERIAL AND METHODS: Over 600 reports on clinical and experimental small bowel transplantation were reviewed. Aspects concerning research development, different immunosuppressive strategies, patient and graft monitoring, and improvements in surgical techniques are discussed. RESULTS: About 700 small bowel transplantation were performed in 55 transplant centers, 44% intestine-liver, 41% isolated intestinal graft and 15% multivisceral transplantation. Rejection and infection are the main limitation of this procedure. Actual 5 years post transplantation graft survival of the total international experience is 46% for isolated intestinal graft, 43% for combined intestine-liver and nearly 30% for multivisceral transplantation. Higher graft and patient survival are seen at the more experienced centers. In a series of 165 intestinal transplantation at University of Pittsburgh, PA, USA, actuarial patient survival was reported to be over 75% at one year, 54% at 5 years and 42% at 10 years. Over 90% patients from Pittsburgh program resume an unrestricted oral diet. CONCLUSION: Small bowel transplantation has advanced from an experimental strategy to a feasible alternative for patients with permanent intestinal failure. Further refinements in graft acceptance, immunosuppressive regiments, infection management and prophylaxis, surgical techniques as well as appropriated patient referral and selection are crucial to improve outcomes.